Вулва-вагиналната атрофия (VVA) е една от честите последици от естрогенния дефицит, особено след менопаузата.Няколко проучвания са оценили ефектите на хиалуроновата киселина (HA) върху физическите и сексуалните симптоми, свързани с VVA, и са постигнали обещаващи резултати.Въпреки това, повечето от тези проучвания са фокусирани върху субективната оценка на симптоматичния отговор към локални формулировки.Въпреки това ХК е ендогенна молекула и е логично да работи най-добре, ако се инжектира в повърхностния епител.Desirial® е първата омрежена хиалуронова киселина, приложена чрез инжектиране на вагинална лигавица.Целта на това проучване беше да се изследва въздействието на множество интравагинални интрамукозни инжекции на специфична омрежена хиалуронова киселина (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) върху няколко основни клинични и докладвани от пациентите резултати.
Кохортно двуцентрово пилотно проучване.Избраните резултати включват промени в дебелината на вагиналната лигавица, биомаркери за образуване на колаген, вагинална флора, вагинално pH, вагинален здравен индекс, симптоми на вулвовагинална атрофия и сексуална функция 8 седмици след инжектирането на Desirial®.Скалата на общото впечатление за подобрение на пациента (PGI-I) също беше използвана за оценка на удовлетвореността на пациента.
От 19.06.2017 г. до 07.05.2018 г. бяха набрани общо 20 участници.В края на проучването няма разлика в средната обща дебелина на вагиналната лигавица или флуоресценцията на проколаген I, III или Ki67.Въпреки това, генната експресия на COL1A1 и COL3A1 се повишава статистически значимо (p = 0,0002 и p = 0,0010, съответно).Съобщените диспареуния, вагинална сухота, генитален сърбеж и вагинални ожулвания също са значително намалени и всички размери на индекса на женската сексуална функция са значително подобрени.Въз основа на PGI-I, 19 пациенти (95%) съобщават за различна степен на подобрение, от които 4 (20%) се чувстват малко по-добре;7 (35%) беше по-добре, а 8 (40%) беше по-добре.
Многоточковото интравагинално инжектиране на Desirial® (омрежена НА) е значително свързано с експресията на CoL1A1 и CoL3A1, което показва, че е стимулирано образуването на колаген.В допълнение, симптомите на VVA бяха значително намалени, а удовлетвореността на пациентите и резултатите от сексуалната функция бяха значително подобрени.Въпреки това, общата дебелина на вагиналната лигавица не се променя значително.
Вулва-вагиналната атрофия (VVA) е една от честите последици от естрогенния дефицит, особено след менопаузата [1,2,3,4].Няколко клинични синдрома са свързани с VVA, включително сухота, дразнене, сърбеж, диспареуния и повтарящи се инфекции на пикочните пътища, които могат да имат значително отрицателно въздействие върху качеството на живот на жените [5].Въпреки това, появата на тези симптоми може да е едва доловима и постепенна и да започне да става видима след отшумяване на други симптоми на менопаузата.Според докладите до 55%, 41% и 15% от жените в постменопауза страдат съответно от вагинална сухота, диспареуния и повтарящи се инфекции на пикочните пътища [6,7,8,9].Въпреки това някои хора смятат, че действителното разпространение на тези проблеми е по-високо, но повечето жени не търсят медицинска помощ поради симптоми [6].
Основното съдържание на управлението на VVA е симптоматично лечение, включително промени в начина на живот, нехормонални (като вагинални лубриканти или овлажнители и лазерно лечение) и програми за хормонално лечение.Вагиналните лубриканти се използват главно за облекчаване на вагиналната сухота по време на полов акт, така че те не могат да осигурят ефективно решение за хроничността и сложността на симптомите на VVA.Напротив, съобщава се, че вагиналният овлажнител е вид „биоадхезивен“ продукт, който може да насърчи задържането на вода и редовната употреба може да подобри вагиналното дразнене и диспареунията [10].Въпреки това, това няма нищо общо с подобряването на общия индекс на зрялост на вагиналния епител [11].През последните години има множество твърдения за използване на радиочестота и лазер за лечение на симптоми на вагинална менопауза [12,13,14,15].Въпреки това, FDA издаде предупреждения към пациентите, като подчерта, че използването на такива процедури може да доведе до сериозни нежелани събития и все още не е определило безопасността и ефективността на базираните на енергия устройства при лечението на тези заболявания [16].Доказателства от мета-анализ на няколко рандомизирани проучвания подкрепят ефективността на локалната и системната хормонална терапия за облекчаване на свързаните с VVA симптоми [17,18,19].Въпреки това, ограничен брой проучвания са оценили трайните ефекти от такова лечение след 6 месеца лечение.Освен това техните противопоказания и личният избор са ограничаващи фактори за широкото и дългосрочно използване на тези възможности за лечение.Следователно все още има нужда от безопасно и ефективно решение за справяне със симптомите, свързани с VVA.
Хиалуроновата киселина (НА) е ключова молекула на извънклетъчния матрикс, който съществува в различни тъкани, включително вагиналната лигавица.Това е полизахарид от семейството на гликозаминогликаните, който играе важна роля в поддържането на водния баланс и регулирането на възпалението, имунния отговор, образуването на белези и ангиогенезата [20, 21].Синтетичните HA препарати се предлагат под формата на локални гелове и имат статут на „медицински изделия“.Няколко проучвания са оценили въздействието на HA върху физическите и сексуалните симптоми, свързани с VVA, и са постигнали обещаващи резултати [22,23,24,25].Въпреки това, повечето от тези проучвания са фокусирани върху субективната оценка на симптоматичния отговор към локални формулировки.Въпреки това ХК е ендогенна молекула и е логично да работи най-добре, ако се инжектира в повърхностния епител.Desirial® е първата омрежена хиалуронова киселина, приложена чрез инжектиране на вагинална лигавица.
Целта на това проспективно двуцентрово пилотно проучване е да изследва въздействието на многоточкови интравагинални интрамукозни инжекции на специфична омрежена хиалуронова киселина (DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY) върху основните резултати от няколко клинични и пациентски доклада и да оцени осъществимостта на оценката оценка Секс тези резултати.Изчерпателните резултати, избрани за това проучване, включват промени в дебелината на вагиналната лигавица, биомаркери за тъканна регенерация, вагинална флора, вагинално pH и вагинален здравен индекс 8 седмици след инжектирането на Desirial®.Измерихме резултатите, съобщени от няколко пациенти, включително промени в сексуалната функция и честотата на съобщаване на свързаните с VVA симптоми в един и същи момент от време.В края на проучването скалата на общото впечатление на пациента за подобрение (PGI-I) беше използвана за оценка на удовлетвореността на пациента.
Проучваната популация се състои от жени в постменопауза (на възраст от 2 до 10 години след менопаузата), които са били насочени към клиника за менопауза със симптоми на вагинален дискомфорт и/или диспареуния вследствие на вагинална сухота.Жените трябва да са на възраст ≥ 18 години и <70 години и да имат ИТМ <35.Участниците бяха от едно от 2-те участващи звена (Centre Hospitalier Régional Universitaire, Nîmes (CHRU), Франция и Karis Medical Center (KMC), Перпинян, Франция).Жените се считат за отговарящи на условията, ако са част от план за здравно осигуряване или се възползват от план за здравно осигуряване и знаят, че могат да участват в 8-седмичния планиран период на проследяване.Жените, участващи в други проучвания по това време, не отговарят на условията за наемане.≥ Пролапс на апикален тазов орган в стадий 2, стрес инконтиненция на урина, вагинизъм, вулвовагинална инфекция или инфекция на пикочните пътища, хеморагични или неопластични генитални лезии, хормонозависими тумори, генитално кървене с неизвестна етиология, повтаряща се порфирия, неконтролирана епилепсия, нарушения на сърдечната проводимост, повтаряща се ангина пекторис , ревматична треска, предишна вулвовагинална или урогинекологична хирургия, хемостатични нарушения и склонността към образуване на хипертрофични белези се считат за критерии за изключване.Жени, приемащи антихипертензивни, стероидни и нестероидни противовъзпалителни лекарства, антикоагуланти, основни антидепресанти или аспирин и известни локални анестетици, свързани с НА, манитол, бетадин, лидокаин, амид или Жени, които са алергични към някое от помощните вещества в това лекарство, са считани за недопустими за това проучване.
В началото жените бяха помолени да попълнят Индекса на женската сексуална функция (FSFI) [26] и да използват 0-10 визуална аналогова скала (VAS), за да съберат информация, свързана със симптомите на VA (диспареуния, вагинална сухота, вагинални ожулвания и генитален сърбеж ) информация.Оценката преди интервенцията включва проверка на вагиналното рН, като се използва индексът на вагиналното здраве на Bachmann (VHI) [27] за клинична оценка на вагината, цитонамазка за оценка на вагиналната флора и биопсия на вагиналната лигавица.Измерете вагиналното pH близо до планираното място на инжектиране и във вагиналния форникс.За вагиналната флора оценката на Nugent [28, 29] предоставя инструмент за количествено определяне на вагиналната екосистема, където 0-3, 4-6 и 7-10 точки представляват съответно нормална флора, междинна флора и вагиноза.Всички оценки на вагиналната флора се извършват в бактериологичния отдел на CHRU в Ним.Използвайте стандартизирани процедури за биопсия на вагиналната лигавица.Извършете 6-8 mm ударна биопсия от областта на планираното място на инжектиране.В зависимост от дебелината на базалния слой, средния слой и повърхностния слой, мукозната биопсия се оценява хистологично.Биопсията също се използва за измерване на COL1A1 и COL3A1 иРНК, като се използва RT-PCR и флуоресценция на имунотъкани на проколаген I и III като заместител на експресията на колаген и флуоресценцията на маркера за пролиферация Ki67 като заместител на мукозна митотична активност.Генетичните тестове се извършват от лабораторията BioAlternatives, 1bis rue des Plantes, 86160 GENCAY, Франция (достъпно е споразумение при поискване).
След като изходните проби и измерванията са завършени, омрежената НА (Desirial®) се инжектира от един от 2-мата обучени експерти съгласно стандартния протокол.Desirial® [NaHa (натриев хиалуронат) омрежен IPN-Like 19 mg/g + манитол (антиоксидант)] е инжекционен НА гел от неживотински произход, за еднократна употреба и опакован в предварително опакована спринцовка (2 × 1 ml ).Това е медицинско изделие от клас III (CE 0499), използвано за интрамукозно инжектиране при жени, използвано за биостимулация и рехидратация на мукозната повърхност на гениталната област (Laboratoires Vivacy, 252 rue Douglas Engelbart-Archamps Technopole, 74160 Archamps, Франция).Приблизително 10 инжекции, всяка от 70-100 µl (общо 0,5-1 ml), се извършват на 3-4 хоризонтални линии в триъгълната област на задната вагинална стена, чиято основа е на нивото на задната вагинална стена, а върхът на 2 см отгоре (фигура 1).
Оценката в края на проучването е насрочена за 8 седмици след записването.Параметрите за оценка за жени са същите като тези в началото.В допълнение, от пациентите също се изисква да попълнят скалата за удовлетворение на цялостното подобряване на впечатлението (PGI-I) [30].
С оглед на липсата на предварителни данни и пилотния характер на изследването е невъзможно да се извърши официално предварително изчисляване на размера на извадката.Следователно, удобен размер на извадката от общо 20 пациенти беше избран въз основа на възможностите на двете участващи звена и беше достатъчен, за да се получи разумна оценка на предложените критерии за резултат.Статистическият анализ беше извършен с помощта на софтуер SAS (9.4; SAS Inc., Cary NC) и нивото на значимост беше зададено на 5%.Тестът за подписан ранг на Wilcoxon беше използван за непрекъснати променливи, а тестът на McNemar беше използван за категорични променливи, за да се тестват промените на 8 седмици.
Изследването е одобрено от Comité d'ethique du CHU Carémeau de Nimes (ID-RCB: 2016-A00124-47, код на протокола: LOCAL/2016/PM-001).Всички участници в проучването са подписали валиден формуляр за писмено съгласие.За 2 проучвателни посещения и 2 биопсии пациентите могат да получат компенсация до 200 евро.
Общо 20 участници бяха наети от 19/06/2017 до 05/07/2018 (8 пациенти от CHRU и 12 пациенти от KMC).Няма споразумение, което да нарушава априорни критерии за включване/изключване.Всички инжекционни процедури бяха безопасни и здрави и бяха завършени в рамките на 20 минути.Демографските и изходните характеристики на участниците в проучването са показани в таблица 1. На изходно ниво 12 от 20 жени (60%) са използвали лечението за своите симптоми (6 хормонални и 6 нехормонални), докато на седмица 8 само 2 пациенти (10%) все още са третирани по този начин (p = 0,002).
Резултатите от клиничните данни и резултатите от докладите на пациента са показани в таблица 2 и таблица 3. Един пациент отказа вагинална биопсия W8;другият пациент отказа вагинална биопсия W8.Следователно 19/20 участници могат да получат пълни данни от хистологичен и генетичен анализ.В сравнение с D0, няма разлика в средната обща дебелина на вагиналната лигавица на седмица 8. Средната дебелина на основния слой обаче се увеличава от 70,28 на 83,25 микрона, но това увеличение не е статистически значимо (p = 0,8596).Няма статистическа разлика във флуоресценцията на проколаген I, III или Ki67 преди и след лечението.Независимо от това, генната експресия на COL1A1 и COL3A1 се повишава статистически значимо (p = 0,0002 и p = 0,0010, съответно).Нямаше статистически значима промяна, но това помогна да се подобри тенденцията на вагиналната флора след инжектиране на Desirial® (n = 11, p = 0,1250).По същия начин, в близост до мястото на инжектиране (n = 17) и вагиналния форникс (n = 19), стойността на вагиналното рН също има тенденция да намалява, но тази разлика не е статистически значима (p = p = 0,0574 и 0,0955) (Таблица 2) .
Всички участници в проучването имат достъп до резултатите, докладвани от пациентите.Според PGI-I, един участник (5%) съобщава за липса на промяна след инжектиране, докато останалите 19 пациенти (95%) съобщават за различна степен на подобрение, от които 4 (20%) се чувстват малко по-добре;7 (35 %) е по-добре, 8 (40 %) е по-добре.Докладваната диспареуния, вагинална сухота, сърбеж по гениталиите, вагинални ожулвания и общи резултати по FSFI, както и размерите им на желание, смазване, удовлетворение и болка също бяха значително намалени (Таблица 3).
Хипотезата в подкрепа на това проучване е, че множеството инжекции на Desirial® върху задната стена на вагината ще удебелят вагиналната лигавица, ще понижат вагиналното pH, ще подобрят вагиналната флора, ще предизвикат образуването на колаген и ще подобрят симптомите на VA.Успяхме да демонстрираме, че всички пациенти съобщават за значителни подобрения, включително диспареуния, вагинална сухота, вагинални ожулвания и генитален сърбеж.VHI и FSFI също са значително подобрени и броят на жените, които се нуждаят от алтернативни терапии за контролиране на техните симптоми, също е значително намален.Във връзка с това е възможно да се събере информация за всички резултати, определени в началото, и да могат да се осигурят интервенции за всички участници в проучването.В допълнение, 75% от участниците в проучването съобщават, че техните симптоми са се подобрили или са били много по-добри в края на проучването.
Въпреки това, въпреки лекото увеличение на средната дебелина на базалния слой, не можахме да докажем значителен ефект върху общата дебелина на вагиналната лигавица.Въпреки че нашето проучване не успя да оцени ефективността на Desirial® за подобряване на дебелината на вагиналната лигавица, ние вярваме, че резултатите са уместни, тъй като експресията на маркерите CoL1A1 и CoL3A1 беше статистически значимо повишена в W8 в сравнение с D0.Означава стимулиране на колагена.Има обаче някои въпроси, които трябва да се разгледат, преди да се обмисли използването му в бъдещи изследвания.Първо, 8-седмичният период на проследяване твърде кратък ли е, за да се докаже подобрение в общата дебелина на лигавицата?Ако времето за проследяване е по-дълго, промените, идентифицирани в основния слой, може да са били внедрени в други слоеве.Второ, отразява ли хистологичната дебелина на лигавичния слой тъканната регенерация?Хистологичната оценка на дебелината на вагиналната лигавица не взема предвид непременно базалния слой, който включва регенерираната тъкан в контакт с подлежащата съединителна тъкан.
Разбираме, че малкият брой участници и липсата на априори формален размер на извадката са ограниченията на нашето изследване;въпреки това и двете са стандартни характеристики на пилотното проучване.Поради тази причина ние избягваме да разширяваме нашите открития до твърдения за клинична валидност или невалидност.Едно от основните предимства на нашата работа обаче е, че ни позволява да генерираме данни за няколко резултата, което ще ни помогне да изчислим официалния размер на извадката за бъдещи детерминистични изследвания.В допълнение, пилотният проект ни позволява да тестваме нашата стратегия за набиране на персонал, степента на оттегляне, осъществимостта на събиране на проби и анализ на резултатите, което ще предостави информация за всяка по-нататъшна свързана работа.И накрая, поредицата от резултати, които оценихме, включително обективни клинични резултати, биомаркери и докладвани от пациенти резултати, оценени с помощта на валидирани мерки, са основните силни страни на нашето изследване.
Desirial® е първата омрежена хиалуронова киселина, приложена чрез инжектиране на вагинална лигавица.За да се достави продуктът по този път, продуктът трябва да има достатъчна течливост, така че да може лесно да се инжектира в специализираната плътна съединителна тъкан, като същевременно се запази нейната хигроскопичност.Това се постига чрез оптимизиране на размера на молекулите на гела и нивото на омрежване на гела, за да се осигури висока концентрация на гела, като същевременно се поддържа нисък вискозитет и еластичност.
Редица проучвания са оценили благоприятните ефекти на НА, повечето от които са RCTs, сравняващи НА с други форми на лечение (главно хормони) [22,23,24,25].ХК в тези проучвания се прилага локално.ХК е ендогенна молекула, характеризираща се с изключително важната си способност да фиксира и транспортира вода.С възрастта количеството на ендогенната хиалуронова киселина във вагиналната лигавица рязко намалява, нейната дебелина и васкуларизация също намаляват, като по този начин се намалява плазмената ексудация и смазване.В това проучване ние показахме, че инжектирането на Desirial® е свързано със значително подобрение на всички симптоми, свързани с VVA.Тези констатации са в съответствие с предишно проучване, проведено от Berni et al.Като част от регулаторното одобрение на Desirial® (неразкрита допълнителна информация) (Допълнителен файл 1).Макар и само спекулативно, разумно е, че това подобрение е вторично спрямо възможността за възстановяване на трансфера на плазма към повърхността на вагиналния епител.
Доказано е също, че омреженият НА гел повишава синтеза на колаген тип I и еластин, като по този начин увеличава дебелината на околните тъкани [31, 32].В нашето проучване не доказахме, че флуоресценцията на проколаген I и III е значително различна след лечение.Въпреки това, генната експресия на COL1A1 и COL3A1 се повишава статистически значимо.Следователно Desirial® може да има стимулиращ ефект върху образуването на колаген във влагалището, но са необходими по-големи проучвания с по-продължително проследяване, за да се потвърди или отхвърли тази възможност.
Това проучване предоставя базови данни и потенциални размери на ефекта за няколко резултата, които ще помогнат за бъдещи изчисления на размера на извадката.Освен това проучването доказа осъществимостта на събирането на различни резултати.Въпреки това, той също така подчертава няколко проблема, които трябва да бъдат внимателно разгледани при планирането на бъдещи изследвания в тази област.Въпреки че Desirial® изглежда значително подобрява симптомите на VVA и сексуалната функция, механизмът му на действие е неясен.Както може да се види от значителната експресия на CoL1A1 и CoL3A1, изглежда има предварителни доказателства, че той стимулира образуването на колаген.Въпреки това, проколаген 1, проколаген 3 и Ki67 не постигнаха подобни ефекти.Следователно в бъдещи изследвания трябва да се изследват допълнителни хистологични и биологични маркери.
Многоточковото интравагинално инжектиране на Desirial® (омрежена НА) е значително свързано с експресията на CoL1A1 и CoL3A1, което показва, че стимулира образуването на колаген, значително намалява симптомите на VVA и използва алтернативни лечения.В допълнение, въз основа на резултатите от PGI-I и FSFI, удовлетворението на пациентите и сексуалната функция се подобряват значително.Въпреки това, общата дебелина на вагиналната лигавица не се променя значително.
Наборът от данни, използван и/или анализиран по време на настоящото изследване, може да бъде получен от съответния автор при разумно искане.
Raz R, Stamm WE.Проведено е контролирано изпитване на интравагинален естриол при жени в постменопауза с рецидивиращи инфекции на пикочните пътища.N Engl J Med.1993;329:753-6.https://doi.org/10.1056/NEJM199309093291102.
Griebling TL, Nygaard IE.Ролята на естрогенната заместителна терапия при лечението на уринарна инконтиненция и инфекции на пикочните пътища при жени след менопауза.Endocrinol Metab Clin North Am.1997 г.;26: 347-60.https://doi.org/10.1016/S0889-8529(05)70251-6.
Smith P, Heimer G, Norgren A, Ulmsten U. Стероидни хормонални рецептори в женските тазови мускули и връзки.Gynecol Obstet инвестиция.1990 г.;30:27-30.https://doi.org/10.1159/000293207.
Kalogeraki A, Tamiolakis D, Relakis K, Karvelas K, Froudarakis G, Hassan E и др. Пушене и вагинална атрофия при жени след менопауза.Vivo (Бруклин).1996 г.;10: 597-600.
Уудс NF.Преглед на хроничната вагинална атрофия и възможности за управление на симптомите.Медицинска сестра здраве на жените.2012 г.;16: 482-94.https://doi.org/10.1111/j.1751-486X.2012.01776.x.
van Geelen JM, van de Weijer PHM, Arnolds HT.Симптоми на пикочно-половата система и произтичащият от тях дискомфорт при нехоспитализирани холандки на възраст 50-75 години.Int Urogynecol J. 2000;11:9-14.https://doi.org/10.1007/PL00004023.
Stenberg Å, Heimer G, Ulmsten U, Cnattingius S. Разпространение на урогениталната система и други симптоми на менопаузата при 61-годишни жени.зрял.1996 г.;24: 31-6.https://doi.org/10.1016/0378-5122(95)00996-5.
Utian WH, Schiff I. Проучване на NAMS-Gallup относно познанията на жените, източниците на информация и отношението към менопаузата и хормонозаместителната терапия.менопаузата.1994 г.
Nachtigall LE.Сравнително проучване: добавки* и локален естроген за жени в менопауза†.Торя.1994 г.;61: 178-80.https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)56474-7.
van der Laak JAWM, de Bie LMT, de Leeuw H, de Wilde PCM, Hanselaar AGJM.Ефектът на Replens® върху вагиналната цитология при лечението на постменопаузална атрофия: клетъчна морфология и компютъризирана цитология.J Клинична патология.2002 г.;55: 446-51.https://doi.org/10.1136/jcp.55.6.446.
González Isaza P, Jaguszewska K, Cardona JL, Lukaszuk M. Дългосрочният ефект от лечението с термична аблация с фракционен CO2 лазер като нов метод за лечение на уринарна инконтиненция при жени с менопаузален пикочно-полов синдром.Int Urogynecol J. 2018;29:211-5.https://doi.org/10.1007/s00192-017-3352-1.
Gaviria JE, Lanz JA.Лазерно вагинално затягане (LVT) — Оценка на ново неинвазивно лазерно лечение за синдром на вагинална отпуснатост.J Laser Heal Acad Artic J LAHA.2012 г.
Gaspar A, Addamo G, Brandi H. Вагинален фракционен CO2 лазер: минимално инвазивен вариант за вагинално подмладяване.Am J Козметична хирургия.2011 година.
Salvatore S, Leone Roberti Maggiore U, Origoni M, Parma M, Quaranta L, Sileo F и др. Микроаблационният фракционен CO2 лазер подобрява диспареунията, свързана с вулвовагинална атрофия: предварително проучване.J Ендометриум.2014 г.;6: 150-6.https://doi.org/10.5301/je.5000184.
Suckling JA, Kennedy R, Lethaby A, Roberts H. Локална естрогенна терапия за вагинална атрофия на жени след менопауза.В: Suckling JA, редактор.База данни за систематичен преглед на Cochrane.Чичестър: Wiley;2006. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001500.pub2.
Cardozo L, Lose G, McClish D, Versi E, de Koning GH.Систематичен преглед на естрогена при лечението на повтарящи се инфекции на пикочните пътища: третият доклад на Комитета по хормонална и генито-полова терапия (HUT).Int Urogynecol J Дисфункция на тазовото дъно.2001 г.;12:15-20.https://doi.org/10.1007/s001920170088.
Cardozo L, Benness C, Abbott D. Ниска доза естроген предотвратява повтарящи се инфекции на пикочните пътища при възрастни жени.BJOG An Int J Obstet Gynaecol.1998 г.;105: 403-7.https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1998.tb10124.x.
Brown M, Jones S. Хиалуронова киселина: уникален локален носител за локално доставяне на лекарства към кожата.J Eur Acad Dermatol Venereol.2005; 19: 308-18.https://doi.org/10.1111/j.1468-3083.2004.01180.x.
Nusgens BV.Киселина хиалуронова киселина и матрица extracellulaire: une molécule original?Ann Dermatol Venereol.2010 г.;137: S3-8.https://doi.org/10.1016/S0151-9638(10)70002-8.
Ekin M, Yaşar L, Savan K, Temur M, Uhri M, Gencer I и др. Сравнение на вагинални таблетки хиалуронова киселина и естрадиол вагинални таблетки при лечението на атрофичен вагинит: рандомизирано контролирано проучване.Arch Gynecol Obstet.2011 г.;283: 539-43.https://doi.org/10.1007/s00404-010-1382-8.
Le Donne M, Caruso C, Mancuso A, Costa G, Iemmo R, Pizzimenti G и др. Ефектът от вагиналното приложение на генистеин в сравнение с хиалуроновата киселина върху атрофичния епител след менопаузата.Arch Gynecol Obstet.2011; 283: 1319-23.https://doi.org/10.1007/s00404-010-1545-7.
Serati M, Bogani G, Di Dedda MC, Braghiroli A, Uccella S, Cromi A и др. Сравнение на вагинален естроген и вагинална хиалуронова киселина за употребата на хормонални контрацептиви при лечението на женска сексуална дисфункция.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2015 г.;191: 48-50.https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.05.026.
Chen J, Geng L, Song X, Li H, Giordan N, Liao Q. За оценка на ефективността и безопасността на вагиналния гел с хиалуронова киселина за облекчаване на вагиналната сухота: многоцентрово, произволно, контролирано, отворено, паралелна група.Клинично изпитване J Sex Med.2013; 10: 1575-84.https://doi.org/10.1111/jsm.12125.
Wylomanski S, Bouquin R, Philippe HJ, Poulin Y, Hanf M, Dréno B и др. Психометричните свойства на френския индекс на женската сексуална функция (FSFI).Ресурси за качество на живот.2014 г.;23: 2079-87.https://doi.org/10.1007/s11136-014-0652-5.
Време на публикуване: 26 октомври 2021 г